Investigadores del CIBERSAM, pertenecientes al grupo de Neuropsicofarmacología de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU), junto a otros grupos internacionales, han desentrañado los mecanismos celulares que explicarían el deterioro cognitivo tras el uso continuado, especialmente a dosis elevadas, de antipsicóticos atípicos en personas con esquizofrenia. En el estudio, publicado este mes de agosto en la revista Nature Neuroscience, se demuestra que el bloqueo del receptor de serotonina 5HT2A provocado por los fármacos antipsicóticos activa una importante vía inflamatoria en el cerebro alterando la morfología y función de las sinapsis encargadas de mantener una actividad cognitiva dinámica, fenómeno conocido como plasticidad sináptica.
Mediante ensayos realizados en modelos celulares, tejido cerebral de fallecidos con esquizofrenia y animales modificados genéticamente y sometidos a tratamientos con fármacos, se han detectado anomalías sinápticas que inducen alteraciones de tipo cognitivo tales como dificultades en la memoria de trabajo y capacidad para distinguir entre objetos conocidos y novedosos.
El estudio, además, ha evidenciado que estos déficits cognitivos se deben a una remodelación de la expresión cerebral de diferentes genes motivada por cambios en la actividad de las proteínas HDAC2, represoras de la expresión del ADN. Según explica el investigador de la UPV/EHU Javier Meana, “este hallazgo nos abre el camino para avanzar en el diseño de fármacos, aún en fase experimental, que logren inhibir a estas proteínas y bloquear de esta manera los daños cognitivos provocados por los tratamientos antipsicóticos”.
Un consorcio formado por investigadores de diferentes centros internacionales, entre los que figuran el CIBERSAM y la UPV/EHU, han desentrañado de esta manera los mecanismos celulares asociados a los efectos adversos del tratamiento con fármacos antipsicóticos atípicos, especialmente cuando se administran en dosis elevadas. Entre los problemas cognitivos asociados a los tratamientos para la esquizofrenia, y que podrían contribuir a la cronificación de la esquizofrenia, figurarían los problemas de atención sostenida, la falta de flexibilidad mental en la realización de tareas y las dificultades para planificar tareas futuras.
El tratamiento con fármacos antipsicóticos atípicos, más modernos que los denominados típicos, ha supuesto la desaparición de problemas en la actividad locomotriz de los enfermos, pero también parecer generar, además de problemas cognitivos, un mayor riesgo de enfermedades metabólicas como la obesidad y diabetes tipo 2, incrementando así el riesgo cardiovascular. Sin embargo, explica Javier Meana, “estos tratamientos no pueden ser retirados precozmente porque facilitan la reaparición de alucinaciones y delirios. El reto es evitar los efectos adversos manteniendo la importante eficacia antipsicótica que presentan”.
Ibi D, de la Fuente Revenga M, Kezunovic N, Muguruza C, Saunders JM, Gaitonde SA, Moreno JL, Ijaz MK, Santosh V, Kozlenkov A, Holloway T, Seto J, García-Bea A, Kurita M, Mosley GE, Jiang Y, Christoffel DJ, Callado LF, Russo SJ, Dracheva S, López-Giménez JF, Ge Y, Escalante CR, Meana JJ, Akbarian S, Huntley GW, González-Maeso J. Antipsychotic-induced Hdac2 transcription via NF-κB leads to synaptic and cognitive side effects. Nat Neurosci. 2017 Aug 7. doi: 10.1038/nn.4616
