Desarrollan un modelo animal de depresión basado en alterar la comunicación entre neuronas y astrocitos

De izq a dcha: Dres Artigas, Fullana y Bortolozzi
CIBER | lunes, 4 de febrero de 2019

Un estudio recientemente publicado en la revista GLIA muestra que es posible evocar un fenotipo depresivo en ratones mediante la inducción de una hiperactividad neuronal en la zona ventral de la corteza prefrontal medial, análoga a la corteza cingulada ventral humana, cuya función está alterada en pacientes con depresión.

El estudio ha sido dirigido por Francesc Artigas y Analía Bortolozzi investigadores del CIBER de Salud Mental CIBERSAM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (CSIC). La primera firmante del artículo es María Neus Fullana, investigadora pre-doctoral en ambos centros.

La depresión es la patología psiquiátrica con mayor repercusión socio-socioeconómica a nivel mundial. El European Brain Council estima su coste anual en Europa en más de 113.000 millones de euros. Este elevado coste se debe a la gran incidencia de la depresión, la larga duración de los episodios depresivos -con una alta repercusión en costes laborales- y la baja eficacia de los fármacos antidepresivos. Comprender la base neurobiológica de la depresión y desarrollar nuevas dianas terapéuticas que superen la eficacia de los fármacos actuales, sigue siendo uno de los principales retos para la neuropsicofarmacología moderna.

Las células astrogliales -astrocitos- se encargan de la recaptación del glutamato no utilizado en las sinapsis excitatorias y por tanto juegan un papel fundamental en el control del balance excitación/inhibición en la corteza cerebral, ya que eliminan el exceso de glutamato, principal responsable de la excitación cerebral. El artículo describe como la reducción de la síntesis de los transportadores astrocitarios de glutamato (GLAST y GLT-1) mediante técnicas de ARN de interferencia provoca un fenotipo comportamental de tipo depresivo en ratones (anhedonia, menor resiliencia al estrés, etc.) asociado con alteraciones en variables relacionadas con la sintomatología depresiva incluyendo una menor actividad serotonérgica y una menor expresión del factor trófico BDNF en áreas corticales y límbicas. Notablemente, ni el fenotipo depresivo ni los cambios neurobiológicos ocurren cuando la reducción de la síntesis de los trasportadores astrocitarios se realiza en la corteza prelímbica adyacente, a menos de 1 mm de la infralímbica, lo que enfatiza la importancia de esta última en el control emocional.

El comportamiento depresivo en los ratones con menor expresión glial de GLAST y GLT-1 se revierte con fármacos antidepresivos clásicos, como citalopram, y de acción rápida, como quetamina. En conjunto, los datos indican que un cambio focal, en una zona muy restringida de la corteza prefrontal se traduce en un cambio global de actividad cerebral, a través de una menor actividad de las neuronas serotoninérgicas que proyectan a todo el cerebro. Ello es así porque las neuronas corticales de la zona afectada inervan directamente los núcleos del rafe del mesencéfalo, inhibiendo la actividad serotoninérgica.

El artículo forma parte de un amplio proyecto de los Dres. Artigas y Bortolozzi sobre el estudio de la fisiopatología de la depresión y la mejora de su tratamiento mediante estrategias de ARN de interferencia. "Las alteraciones neurobiológicas observadas en los ratones tratados se correlacionan con las encontradas en pacientes depresivos, siendo por lo tanto uno de los modelos animales de depresión más representativos descritos hasta la fecha", asegura el Dr. Artigas. "Ello abre la puerta a su uso para la búsqueda de nuevas dianas con acción antidepresiva" concluye la Dra. Bortolozzi.

 

Referencia del artículo:

Fullana MN, Ruiz-Bronchal E, Ferrés-Coy A, Juárez-Escoto E, Artigas F, Bortolozzi A (2018) Regionally Selective Knockdown of Astroglial Glutamate Transporters in Infralimbic Cortex Induces a Depressive Phenotype in Mice. Glia. 2019 Jan 11. doi: 10.1002/glia.23593.