Ministerio de Ciencia e Innovación

Nuevos abordajes farmacológicos en la esquizofrenia en un modelo animal

Grupo de investigación
CIBER | martes, 27 de diciembre de 2022

Un estudio coordinado por Eduard Parellada (Hospital Clínic de Barcelona) y Patricia Gassó (Universidad de Barcelona), investigadores del CIBERSAM del grupo que lidera Inmaculada Baeza, concluye que el tratamiento temprano con JNJ-46356479, un modulador alostérico positivo de mGluR2, mejora los déficits conductuales y neuropatológicos en un modelo animal de esquizofrenia, concretamente en ratones expuestos a ketamina postnatal.

Se está llevando a cabo una amplia investigación en relación a esta propuesta farmacológica gracias a la financiación de dos proyectos FIS y mediante una propuesta convergente utilizando modelos a nivel celular, animal y humano con los que se pretende alcanzar un objetivo traslacional final de mejorar la terapia farmacológica en pacientes con esquizofrenia para prevenir o retrasar la progresión de la psicosis y el curso deteriorante de la enfermedad.

Recientemente, se han publicado nuevos resultados utilizando el modelo animal en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy siendo la Dra. Gassó y el Dr. Parellada los autores de correspondencia y el Dr. Albert Martínez-Pinteño y la Dra. Natalia Rodríguez los co-autores principales de dicha publicación.

Este estudio parte de la necesidad de encontrar nuevos abordajes farmacológicos en la esquizofrenia, dada la eficacia limitada de los antipsicóticos actuales en el tratamiento de los síntomas negativos y de la disfunción cognitiva de los pacientes que sufren esta enfermedad.

Estas alteraciones podrían deberse a un exceso de glutamato que desencadenaría fenómenos de neurotoxicidad y de apoptosis que conducirían a una pérdida de densidad de espinas dendríticas en neuronas del córtex prefrontal y del hipocampo.

"Los fármacos moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato, como el JNJ-46356479 (JNJ), podrían mitigar la tormenta de glutamato durante las primeras etapas de la esquizofrenia. Por lo tanto, a pesar de que este tipo de moléculas han fracasado en ensayos clínicos con pacientes con la enfermedad establecida, su uso en fases tempranas durante la fase prodrómica o de transición a la psicosis podría ser especialmente útil en el tratamiento de los síntomas negativos y el deterioro cognitivo de los pacientes" detallan los investigadores.

En este estudio se utilizaron ratones expuestos a ketamina (30 mg/kg) en los días posnatales (PND) 7, 9 y 11, los cuales fueron tratados con JNJ o clozapina (10 mg/kg) diariamente en el período de la adolescencia (PND 35-60). Los ratones expuestos a ketamina presentaron alteraciones conductuales relacionadas con la sintomatología negativa y los déficits cognitivos de la esquizofrenia al no mostrar la preferencia esperada por un objeto novedoso o por una novedad social, pero recuperaron dicha preferencia con el tratamiento con JNJ.

De forma similar, los animales expuestos a ketamina no mostraron la deshabituación esperada en la tarea de interacción social del 5-Trial, pero al ser tratados con JNJ o clozapina recuperaron el interés en el animal novedoso. Junto a esto fenotipos conductuales se observaron cambios inmunohistoquímicos a nivel neuronal. Los ratones expuestos a ketamina mostraron una reducción en el número de interneuronas inhibitorias gabaérgicas que expresa parvalbúmina (PV+) de la corteza prefrontal y una disminución de la expresión de c-Fos, marcador de actividad y plasticidad neuronal, en el hipocampo de los ratones, que se normalizó con el tratamiento farmacológico.

Los investigadores concluyen que "el tratamiento con JNJ-46356479 en etapas tempranas puede ayudar a mejorar los síntomas cognitivos y negativos, así como ciertos déficits neuropatológicos, pudiendo incluso obtener una mejor respuesta que con el tratamiento con clozapina"

 

Referencia del artículo: 

Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 158, February 2023, 114079

Early treatment with JNJ-46356479, a mGluR2 modulator, improves behavioral and neuropathological deficits in a postnatal ketamine mouse model of schizophrenia.

Byline: A. Martínez-Pinteño1, N. Rodríguez1, D. Olivares, S. Madero, M. Gómez, L. Prohens, C. García-Rizo, S. Mas, C. Morén, E. Parellada*, P. Gassó*.