Un equipo de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM, CSIC-UAM), liderado por Teresa Iglesias y en colaboración con el grupo de José J. Lucas del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, CSIC-UAM) -ambos pertenecientes al CIBER- ha logrado un avance significativo en la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la enfermedad de Huntington. Se trata de una patología neurodegenerativa hereditaria que afecta al sistema nervioso central, suele manifestarse entre los 30 y los 50 años, no tiene cura y presenta una supervivencia media tras el diagnóstico de 15–20 años, durante los cuales los pacientes experimentan un empeoramiento progresivo de sus capacidades motoras, cognitivas y conductuales. La enfermedad comienza con la muerte de neuronas en una región concreta del cerebro llamada estriado, y sus primeros síntomas incluyen movimientos involuntarios, torpeza y problemas de equilibrio.
El estudio, publicado en la revista Cell Death & Disease, forma parte de la colaboración entre los dos equipos mencionados y otros dos grupos del CBM —liderados por Eva Porlan y Miguel R. Campanero— en el marco del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER, ISCIII), dentro de las áreas de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y Cardiovasculares (CIBERCV).
La coautora Ana Simón revela que la proteína quinasa D1 (PKD1) está significativamente reducida en las neuronas, tanto en muestras de cerebros de pacientes con Huntington como en modelos murinos de la enfermedad. “Lo sorprendente fue descubrir que, aunque PKD1 disminuye en las neuronas, aumenta en otros tipos celulares del cerebro, como los astrocitos”, explica Simón. José Lucas añade que estos hallazgos indican una regulación compleja de PKD1 en Huntington, con variaciones según el tipo de célula y la región cerebral.
La excitotoxicidad, causada por una estimulación excesiva de las neuronas por el neurotransmisor excitatorio glutamato, es un mecanismo común de daño neuronal en múltiples enfermedades neurodegenerativas. Estudios previos del grupo de Teresa Iglesias, centrados en los procesos de muerte neuronal tras un ictus, demostraron que esta sobreestimulación desactiva una vía antioxidante regulada por PKD1, esencial para la supervivencia celular. Sin esta ruta, las neuronas no pueden contrarrestar el estrés oxidativo y su muerte se acelera. En cambio, al restaurar la actividad de PKD1, se reactivan las defensas antioxidantes y las neuronas quedan protegidas frente al daño oxidativo. Este hallazgo sentó las bases del presente trabajo, que muestra por primera vez que PKD1 desempeña un papel esencial en la particular vulnerabilidad frente a este tipo de daño que presentan las neuronas del estriado, la región cerebral más afectada en la enfermedad de Huntington.
Para estudiar la función neuroprotectora de PKD1, el equipode investigación utilizó cultivos primarios de neuronas obtenidas del estriado. Cuando inhibieron PKD1 con un fármaco específico, la muerte celular inducida por excitotoxicidad aumentó notablemente. En cambio, al aplicar una herramienta molecular desarrollada por el grupo de Teresa Iglesias, capaz de activar PKD1 de manera selectiva, exclusivamente en las neuronas, estas mostraron una resistencia extraordinaria a la muerte inducida. Estos resultados confirman que la actividad de PKD1 es crucial para la supervivencia de las neuronas del estriado, y sugieren que su pérdida contribuye a la disminución del número de neuronas en las fases iniciales de la enfermedad de Huntington, acelerando así la neurodegeneración progresiva característica de esta devastadora enfermedad.
El hallazgo más contundente se logró al aplicar la herramienta molecular activadora de PKD1 directamente en el estriado de un modelo murino de Huntington.
Las neuronas tratadas con esta versión activa de la proteína, que expresaron a lo largo de la evolución de la patología, mostraron niveles significativamente más altos de marcadores moleculares característicos de neuronas sanas, en comparación con regiones cerebrales no tratadas, demostrando así un claro efecto neuroprotector de PKD1. “Pensamos que potenciar la actividad de PKD1 podría suponer una ventaja decisiva para la supervivencia de las neuronas más vulnerables en esta enfermedad”, afirma Iglesias. Álvaro Sebastián, coautor del estudio y ahora al frente de su propio grupo en la Facultad de Medicina de la UCM, añade: “Descubrir los mecanismos moleculares que PKD1 pone en marcha para proteger a las neuronas podría tener un gran impacto también en otras enfermedades neurológicas”.
El equipo de investigación subraya la urgencia de avanzar en la investigación de la enfermedad de Huntington, una patología rara para la que aún no existen tratamientos eficaces que detengan o ralentice su progresión y cuyo deterioro físico, mental y conductual resulta devastador. En España, esta enfermedad afecta a más de 4000 personas. Estos descubrimientos abren una nueva vía para desarrollar estrategias terapéuticas alternativas que, de confirmarse en ensayos clínicos podrían mejorar la calidad de vida de los pacientes y brindar esperanza a sus familias.
Referencia del artículo:
Álvaro Sebastián-Serrano*, Ana Simón-García*, María Santos-Galindo, Marina Prudencio Sánchez-Carralero, Alberto H.-Alcántara, Cristina Clemente, Julia Pose-Utrilla, Miguel R. Campanero, Eva Porlan, José J. Lucas, and Teresa Iglesias. Down-regulation of neuroprotective Protein Kinase D in Huntington’s disease. Cell Death and Disease. DOI: 10.1038/s41419-025-07688-9
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