“Existe la necesidad de fomentar y fortalecer tanto la investigación clínica como la biológica en las psicosis no afectivas”

Benedicto Crespo Facorro, IP del grupo de investigación del CIBERSAM en el Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (IDIVAL)
CIBER | lunes, 5 de diciembre de 2016

Los trastornos psicóticos, en general, afectan a cerca de un millón de personas en España. El grupo de investigación del CIBERSAM que lidera Benedicto Crespo Facorro en el Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (IDIVAL) centra su investigación en las Psicosis no Afectivas (PNA), entre ellas la esquizofrenia. Entre los principales campos que abordan está la genética de las PNA, el mejor conocimiento de los aspectos clínicos y biológicos de los primeros episodios de las psicosis no afectivas y el desarrollo de métodos de neuroimagen cerebral para el estudio de estas enfermedades mentales.

- Usted ha centrado principalmente su trabajo en el estudio de las psicosis no afectivas (PNA), ¿cuánto se ha avanzado en los últimos años en el conocimiento de este campo y cuáles son los principales desafíos para la investigación de cara al futuro?

-Estamos viendo un avance notorio en los últimos años en el estudio y el conocimiento de las psicosis no afectivas en muchas áreas, cambios que han permitido tener una visión diferente y más favorable de estos síndromes. Nuevas propuestas de intervención terapéutica (investigación clínica: farmacológica y no farmacológica) y de desarrollo de investigaciones básicas (estudios integradores de diferentes disciplinas básicas) constituyen un escenario estimulante y esperanzador en el objetivo final de mejorar la calidad de vida de los pacientes. Nuestro desafío en próximos años será ser capaces de implementar de manera general patrones estándar de intervenciones terapéuticas que han demostrado ser efectivos y eficientes, y también trasferir a la clínica diaria los resultados evidenciados desde la investigación básica.

- ¿Cuáles son las principales causas en el origen de las psicosis no afectivas?

-Las causas fisiopatológicas son desconocidas. Junto al componente genético (variaciones comunes o raras asociadas a esquizofrenia), también se sabe que hay factores epidemiológicos-ambientales que aumentan el riesgo de enfermedad: edad avanzada de progenitores, incidencias durante el embarazo, exposición a acontecimientos estresantes vitales durante el desarrollo, consumo de cannabis a edades tempranas, crecer en zonas urbanas,… estos factores, entre otros, se asocian a un aumento de riesgo relativo. La relación entre variantes genéticas y ambientales es un área de conocimiento aún por aclarar.

- ¿Cuánto sabemos de los determinantes genéticos implicados en las psicosis no afectivas, especialmente en esquizofrenia?

-Los estudios multicéntricos más recientes apuntan a la existencia de un número importante de variantes comunes de nucleótido-único (>100 SNVs) asociado al riesgo de enfermedad, y que explicarían un pequeño porcentaje de variabilidad de la enfermedad. La heredabilidad asociada a SNVs en los pacientes con esquizofrenia parece mayor del 20%. Pero también otras variantes del genoma mayores (CNVs) y mutaciones de novo juegan un papel importante en aumentar el riesgo de enfermedad.

- ¿Qué trabajo está desarrollando su grupo en este campo y cuáles son los resultados obtenidos hasta el momento?

-En la actualidad los estudios genéticos requieren de grandes muestras para superar el limitado poder estadístico de analizar muestras pequeñas y poder detectar variaciones tanto comunes como raras (<0.5%) y con tamaño de efecto intermedio que pudieran estar asociadas a la enfermedad y que puedan asociarse a características fenotípicas específicas. Nuestro grupo se ha incorporado a grandes consorcios internacionales que lideran estas líneas de investigación. Es la mejor forma de avanzar en el campo.

- ¿Cuál es el trabajo de su grupo dentro de esos consorcios internacionales (Psychiatric Genomics Consortium – PGC- esquizofrenia y ENIGMA) y cuáles son los objetivos?

-PGC persigue unir investigadores de todo el mundo para realizar meta y mega-análisis de datos del genoma (GWAS) de pacientes con enfermedad mental. Actualmente somos más de 800 investigadores y se abordan diversas enfermedades mentales (Autismo, TDAH, TOC, esquizofrenia….) y ENIGMA, que tiene el objetivo de investigar el efecto de variantes del genoma en la estructura del cerebro (estudios de Neuroimagen) mediante meta-análisis. Nuestro trabajo es participar en discutir dentro del consorcio nuevas líneas de investigación, diseño de estudios, aportar muestras, discutir resultados y en la actualidad promover la línea de estudios longitudinales dentro de ENIGMA esquizofrenia.

- Trabajan empleando técnicas de neuroimagen cerebral para explorar la presencia de anomalías en el neurodesarrollo y cambios morfológicos derivados de esta enfermedad, ¿podría detallarme más sobre su labor en este campo?

-Utilizando imágenes adquiridas con resonancia magnética –volumétricas y tensores de difusión– para detectar cambios asociados a enfermedad, efectos del tiempo /tratamiento en esos parámetros cerebrales y también la relación entre estructura cerebral y características clínicas y cognitivas de los casos. Los métodos de análisis progresan y nos permiten tener parámetros in vivo sobre la estructura cerebral mucho más válidos y reproducibles.

- Investigan también para identificar predictores del curso evolutivo de esta enfermedad, ¿contamos con marcadores útiles que puedan anticipar esta evolución y la respuesta a los tratamientos?

-Esa es otra línea importante de nuestro grupo, la investigación clínica que surge del desarrollo un programa asistencial a pacientes y familiares de psicosis no afectiva desde el primer episodio y de manera longitudinal (PAFIP). La disponibilidad de datos de más de 600 personas con enfermedad incluidas desde 2001 nos permiten tener una excelente visión de la enfermedad en muchas de sus vertientes clínicas y también del curso evolutivo de la misma. Factores como el funcionamiento de la persona antes del debut de la enfermedad, la gravedad inicial y el diagnostico (esquizofrenia) hacen que la respuesta varíe.

- ¿Han identificado nuevos biomarcadores que puedan contribuir a la detección de estas patologías en sus fases tempranas o predecir su evolución?

-También desarrollamos investigación genómica para caracterizar a esos pacientes que responderán bien al tratamiento y aquellos que no. Los resultados los veremos pronto y creo son de alto interés, en este momento no puedo anticiparlos. En la línea de la detección precoz y predicción de evolución también participamos en un proyecto europeo (PSYSCAN) que investiga el uso de las técnicas de neuroimagen para este fin. Los resultados de otro reciente estudio multicéntrico de nuestro grupo no parecen evidenciar la utilidad de las imágenes cerebrales para predecir evolución clínica.

- ¿Podrían realizarse intervenciones preventivas o tempranas para reducir la incidencia de las PNA?

-Esa prevención primaria sería nuestro deseo. Estamos lejos de ello y quizás deberíamos centrar esfuerzos en la procurar la mejor prevención secundaria posible para los pacientes y familiares desde el punto de vista de estrategias de tratamiento de excelencia (basadas en evidencia) y estandarizadas para toda la población.

- Recientemente acaban de presentar un estudio en el que identificaban nuevos genes asociados al volumen del cerebro humano, ¿el volumen cerebral importa?

-¡Eso parece! Las diferencias existentes en el tamaño del cerebro entre personas están determinadas por variantes genéticas y también por la influencia de factores ambientales. En esa investigación, realizada en una muestra de 32.348 adultos, se identificaron cinco nuevos lugares del genoma, y replicado otros dos descritos con anterioridad, asociados con el volumen intracraneal. El estudio se realizó mediante análisis de GWAS en poblaciones de dos consorcios internacionales, CHARGE y ENIGMA. Estos genes descritos nos ofrecen una nueva perspectiva de procesos biológicos que determinan cómo el volumen del cerebro que se alcanza durante el desarrollo varía entre individuos. Un hecho importante es que existe una correlación genética entre estos genes que determinan el volumen intracraneal y la capacidad cognitiva de la persona en la infancia y también con la reserva cognitiva de la persona adulta. Aunque no de manera definitiva, estos hallazgos apoyan la idea de que variaciones en el tamaño cerebral normal puede ser importantes para el desarrollo intelectual de las personas y para la predisposición a padecer enfermedades neurodegenerativas.

- Otro de sus campos de investigación se centra en los trastornos de la conducta alimentaria, ¿cuál es su trabajo en este ámbito?

-Es un trabajo liderado por el Dr. Gomez-Del Barrio de nuestro grupo que se centra en el estudio y tratamiento precoz e intensivo de los Trastornos de la Conducta Alimentaria. Se intenta integrar la información clínica, social y biológica para el conocimiento de aspectos relevantes de la enfermedad. El programa "DETECTA" (DEtección TEmprana en Cantabria de los Trastornos Alimentarios) pretende a través de la observación y análisis de las variables clínicas, sociales y biológicas conocer los aspectos más relevantes de la enfermedad y predecir y mejorar su evolución clínica.