Nuevo avance en la interacción entre receptores 5HT2A y MGLU2 y su papel en la esquizofrenia

Javier Meana, jefe de grupo del CIBERSAM
CIBERSAM | miércoles, 13 de enero de 2016

Un consorcio internacional de centros de investigación entre los que figura el CIBERSAM ha establecido los mecanismos de señalización celular del complejo molecular formado por los neurorreceptores de serotonina 5HT2A y del glutamato mGlu2. El estudio se ha publicado en la prestigiosa revista Science Signaling, perteneciente al grupo Science.

Los receptores de serotonina 5HT2A son la diana biológica sobre la que actúan en el cerebro sustancias alucinógenas como el LSD o la mescalina y, en sentido opuesto, el bloqueo de la activación de estos receptores constituye uno de los mecanismos farmacológicos de los antipsicóticos atípicos. Los grupos coordinadores de este estudio demostraron el pasado año la existencia de un incremento e hiperactividad de receptores 5HT2A en corteza prefrontal de sujetos con esquizofrenia libres de tratamiento. Los receptores metabotrópicos mGlu2 del glutamato representan una nueva diana farmacológica de interés para el tratamiento de la esquizofrenia. Durante los últimos años, diversas compañías farmacéuticas han desarrollado ensayos clínicos para el tratamiento de la esquizofrenia basados en la actuación sobre esta diana. Anteriormente, el consorcio de grupos había publicado en la revista Nature que ambos receptores, considerados tradicionalmente como entidades separadas, son capaces de formar complejos moleculares denominados heterómeros y que estos complejos podían explicar la eficacia de nuevos fármacos dirigidos al receptor mGlu2 sobre las alteraciones descritas para el receptor 5HT2A en la esquizofrenia.

El trabajo ahora publicado representa un paso más al estudiar la señalización celular del complejo formado por ambos receptores. Se demuestra que la activación del receptor mGlu2 cuya señalización celular se transmite a través de un tipo de proteínas denominadas proteínas Gi, es capaz de iniciar la señalización de otro tipo de proteínas denominadas Gq/11 que son características de la señalización mediada por el receptor 5HT2A. El estudio muestra la necesidad de la presencia en el complejo tanto de ambos receptores como de las diferentes proteínas G implicadas para que las señales biológicas se transmitan en condiciones adecuadas. El hallazgo se observa en modelos celulares de neuronas, en modelos animales y en tejido cerebral postmortem humano. A través de la creación de mutaciones artificiales en los receptores, de modelos computacionales y del uso de animales transgénicos, los investigadores han establecido la estequiometría o número de unidades de cada receptor y subtipo de proteínas G que conforman el heterómero. Finalmente, el estudio demuestra que la modulación ejercida por el componente mGlu2 del complejo sobre el componente 5HT2A está reducida en el cerebro de sujetos con esquizofrenia, lo que podría facilitar la hiperactividad de la señalización mediada por los receptores 5HT2A en los pacientes con esta enfermedad, promoviendo la aparición de sintomatología positiva.

Por parte de CIBERSAM ha formado parte del consorcio el grupo de Neuropsicofarmacología de la Universidad del País Vasco, liderado por el Dr. Javier Meana, y del que han formado parte las investigadoras en formación Patricia Miranda-Azpiazu y Aintzane García-Bea.

Otros centros participantes en el estudio han sido la Universidad Virginia Commonwealth, la Facultad de Medicina del Mount Sinai, la Universidad Columbia, la Universidad de Glasgow y el Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria.

 

Referencia:

Moreno, J. L.; Miranda-Azpiazu, P.; Garcia-Bea, A.; Younkin, J.; Cui, M.; Kozlenkov, A.; Ben-Ezra, A.; Voloudakis, G.; Fakira, A. K.; Baki, L.; Ge, Y.; Georgakopoulos, A.; Moron, J. A.; Milligan, G.; Lopez-Gimenez, J. F.; Robakis, N. K.; Logothetis, D. E.; Meana, J. J.; Gonzalez-Maeso, J.

Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. Science Signaling Volume 9 issue 410, 2016. [doi 10.1126_scisignal.aab0467].